Laboratóriumi állatok: A NASH elleni küzdelem új állatmodellel
Az elhízás világméretű járványa számos társbetegséget szül. Közülük az alkoholmentes zsírmájbetegséget (NAFLD). Ezt a rendellenességet, amelyet a lipid túlzott felhalmozódása jellemez a májsejtekben (szövetek elzsírosodása), jelentős alkoholfogyasztás hiányában, viszonylag jóindulatúnak tekintjük. Úgy gondolják azonban, hogy a krónikus májbetegségek spektrumán szerepel, beleértve az alkoholmentes steatohepatitist (NASH), a májzsugorodást és a hepatocelluláris karcinomát. A NASH a NAFLD egy súlyosabb formája, amelyet a szövetek elzsírosodása mellett gyulladás, a hepatocita felfúvódása és degenerációja, valamint fibrózis jellemez. Nemrégiben egy NASH-specifikus jelentésben a GlobalData epidemiológusok 0,61%-os éves növekedési ütemet jósoltak az elkövetkező néhány évre, és a NASH-esetek több mint négymillióval 65,2 millióra nőnek.
A NAFLD prevalenciájának gyors növekedése jelentős kutatást eredményezett a betegség előrehaladottságáért és a kezelések felkutatásáért felelős patogenetikai mechanizmusokról. Jelenleg nincs jóváhagyott terápia a NASH-re, de ez nem a próbálkozás hiánya miatt van így. Jelenleg több mint 400 gyógyszerjelölt áll fejlesztés alatt, amelyek a betegség különböző szakaszait célozzák meg, 591 intervenciós klinikai vizsgálattal, a befejezés különböző szakaszaiban.
Számos megközelítés jelent meg a NASH állatmodellekben történő újbóli létrehozására tett kísérlet során. Ide tartozik a kémiai toxinok, például a tioacetamid és a szén-tetraklorid alkalmazása, a metioninban és/vagy kolinban hiányos lipotrop étrendek etetése, a géntechnológiával módosított állatok (pl. ob/ob egerek), magas finomított cukor- és zsírtartalmú étrend vagy ezek valamilyen kombinációja. Mindezek a módszertanok hasznosak lehetnek a konkrét célokkal és az érintett utakkal kapcsolatos kérdések megválaszolásában.
Azonban mindegyiknek megvannak a maga hátulütői. Ekkor felmerül a kérdés: Melyik megközelítés vagy modell a legjobb? Ez egy nagyon nehezen megválaszolható kérdés. Ideális esetben egy modellnek össze kell foglalnia az emberi betegségben megfigyelt hisztopatológiát ugyanabban az anyagcsere-összefüggésben. A tipikus NASH-beteg elhízott, hiperinzulinémiás/inzulinrezisztens, cukorbeteg, diszlipidémiás (általában magas trigliceridszint és alacsony HDL szint), és gyakran magas vérnyomásban szenved. A probléma az, hogy míg kevés beteget azonosítottak specifikusan egyetlen génmutációval, a NASH általában a környezeti tényezők kombinációjából származik, kombinálva a betegség kialakulására vonatkozó poligén hajlammal. A fenotípus reprodukciója olyan állatmodellben, amely a NASH-val összhangban lévő hisztopatológiát eredményezi, megfoghatatlan volt.
Két modell egyesülése
Ez megváltozhat a Zucker Diabetic Sprague Dawley (ZDSD) patkány bevezetésével. Ezt a modellt úgy generáltuk, hogy a népszerű Zucker Diabetic Fatty-t (ZDF) kereszteztük Crl:CD patkányokkal. A kolóniát úgy választottuk meg, hogy kiválasztott elhízott állatokat tenyésztettünk több mint 27 generáción át. A ZDSD poligénes elhízással és metabolikus fenotípussal rendelkezik, amit diéta módosíthat, funkcionális leptinpálya jelenlétében. A fenotípus a metabolikus szindróma kiváló modellje, amely jelentős kockázati tényező a NASH kialakulásában. A fenotípus természetesen akkor fejlődik ki, amikor az állatokat standard laboratóriumi étellel etetik. A korai időszakban elhízott patkányok fokozatosan hiperglikémiássá, inzulinrezisztenssé és hiperlipidémiássá válnak. A nyílt cukorbetegség kialakulása szinkronizálható és felgyorsítható magas zsírtartalmú étrend alkalmazásával.
Az emberi metabolikus szindróma ilyen hű replikációjának megfigyelése a ZDSD-ben felveti a kérdést, hogy ez a törzs manipulálható-e a teljes hatású NASH kifejlesztéséhez. A legtöbb NASH-egérmodell hosszú távú táplálkozási vizsgálatokat tartalmaz, amelyek legalább 18-26 hétig tartanak. A kolinhiányos, magas zsírtartalmú étrenddel táplált Sprague-Dawley patkányok rövidebb idő alatt fejlesztik ki a NASH-t; ~ 12 hét diétával.
Csábító azt feltételezni, hogy a ZDSD patkánynak ugyanazzal az étrenddel történő táplálása esetén metabolikus diszfunkció állapotában hamarabb kialakulhat betegség, vagy a NASH súlyosabb megnyilvánulása. A NASH kórszövettanja azt mutatja, hogy a poligén eredetű metabolikus szindróma kontextusában gyorsan felgyorsulhat a NAFLD és a NASH patogenezisének megértése.
Remélhetőleg ez hatékony terápiákat is eredményez betegek milliói számára, akik ebben a gyengítő betegségben szenvednek. Ennek a kielégítetlen orvosi szükségletnek a kezelése elsődleges fontosságú az e betegségcsoportba tartozó betegek nagy száma számára. Mivel a hatékonyságot és biztonságot igazoló klinikai vizsgálatok olyan hosszúak és nehézkesek, a gyógyszeriparnak a legjobb, leginkább áttehető preklinikai állatmodellekre kell támaszkodnia a legjobb terápiás jelöltek kiválasztásának irányításában. A mai napig egyetlen állatmodell sem volt képes hűen összefoglalni a NASH hisztopatológiáját az emberben talált betegség összes kísérő metabolikus paraméterével. A ZDSD patkány megjelenése segíthet áthidalni ezt a rést.
* A cikket a Charles River biztosította. Eredeti szöveg itt.
